Influenţele stresului oxidativ din diabetul zaharat din perioada preconcepţională până în perioada postnatală Autor stire: Conf. Dr. Manuela Russu Universitatea de Medicina si Farmacie” Carol Davila” Bucuresti, Clinica II de Obstetric?- Ginecologie “Dr. I. Cantacuzino”. data postarii: 2009-08-06 09:15:26

Continut:

Lucrare prezentata la Congresul National de Medicina Perinatala " Diabet zaharat si sarcina" de la Cluj Napoca, 2-4 iulie 2009.

Stresul oxidativ este “un privilegiu” al organismelor aerobiotice, fiind indus de factori endogeni şi exogeni. Se caracterizează prin producţia de radicali liberi şi de produşi non-radicali de oxigen şi nitrogen, cunoscuţi sub un singur nume “specii reactive” (SR). Este un proces devastator al structurilor celulare, ce alterează lipidele, membranele, proteinele şi ADN. Speciile reactive de oxigen (SRO) şi de nitrogen (SRN) sunt produşi cu “2 feţe”. La concentraţii mici/medii SR actionează ca molecule semnal ce reglează o serie de procese fiziologice: apărarea antiinfecţioasă, menţinerea tonusului vascular, controlul ventilaţiei şi producerii de eritropoetină, ca şi semnal al transmisiei de la receptorii de membrană în numeroase procese fiziologice. Multe răspunsuri SRO- mediate protejează celula de stresul oxidativ şi menţin “homeostazia redox”. Ambele SR sunt strict reglate de enzime, cum sunt nitric- oxid sintetaza (NOS) şi isoformele de NADPH oxidază, sau ca produşi de la surse nu foarte bine reglare, cum este lanţul transportului- electronic mitocondrial. O creştere excesivă a SRO este implicată în patogeneza aterosclerozei, bolilor cardiovasculare, DZ, bolilor neurodegenerative şi inflamatorii. La nivel celular, SRO acţionează ca mesageri secundari ai cascadelor de semnalare intracelulare, care induc fenotipul oncogenic al celulelor neoplazice, al senescenţei celulare şi apoptozei

Text integral

Hiperglicemia şi stresul oxidativ.

Autor: Manuela Russu
Universitatea de Medicină şi Farmacie”
Carol Davila” Bucureşti
Clinica II de Obstetrică- Ginecologie “Dr. I. Cantacuzino”
Strada I Movilă 5-7, Bucureşti
Tel: 021-210.28.06; FAX: 021- 211.70.62
E-mail: manuela_russu@yahoo.com

Diabetul zaharat (DZ) este o boală cu semnificaţii deosebite în întreaga lume, ce afectează 165 milioane de oameni şi conduce la afectare cardiovasculară, renală, a retinei, a sistemului nervos central şi periferic. Incidenţa DZ nediagnosticat, a alterării toleranţei la glucoză, a alterării glicemiei á jeune ridică probleme viitoare îngrijorătoare financiare şi medicale pentru cei implicaţi în tratarea pacienţilor cu DZ Stresul odixativ reprezintă fundamentul unor multiple căi celulare care conduc la debutul unor complicaţii sebsecvente ale DZ.

Hiperglicemia preconcepţională şi stresul oxidativ indus de nivelele crescute intra- şi extracelulare ale glucozei, sau chiar în condiţii de normoglicemie sunt cauza embriopatiei diabetice. Mary Loeken (2008) de la Departamentul Development and Stem Cell Biology al Harvard Medical School din Boston apreciază că embriopatia diabetică este una din complicaţiile cele mai devastatoare ale DZ manifest tip 1 şi 2, şi obezităţii (probabil DZ tip 2 nediagnosticat) prin dezvoltarea de malformaţii congenitale. Studiile epidemiologice umane au relevat o corelaţie directă între gradul hiperglicemiei materne, incidenţa şi severitatea anomaliilor fetale din primul trimestru. Malformaţiile afectează multiple sisteme şi organe, creierul, coloana vertebrală, cordul şi vasele mari, rinichii, intestinul, scheletul, determinând mortalitate pre sau postnatală şi dizabilităţi.

In populaţia generală, anomaliile congenitale majore apar la 1-2% din cazuri, iar la femei cu DZ manifest cu control preconcepţional deficitar al DZ rata anomaliilor creşte de 4 până la 8 ori. 2/3 implică sistemele cardiovascular şi nervos central, anomaliile tubului neural fiind de 13-20 ori mai frecvente la diabetice (Moore Th, 2007). Faptul că nu apar mai numeroase defecte la copii din sarcinile cu taţi diabetici şi mame cu DZ gestaţional după primul trimestru este notabil, sugerând importanţa controlului glicemiei periconcepţionale în dezvoltarea anomaliilor fetale la femeile diabetice. In geneza stresului oxidativ la Laboratorul de biochimie al Spitalului parisian Salpêtrière Bonnefont- Rousselot D, Bastard JP, et al (2000) descriu mai multe mecanisme, unele cunoscute de mult timp, altele descrise mai recent atât la om în diabetul tip 1 cât şi în cel tip 2, precum şi în modelele experimentale la animale: autooxidarea glucozei, glicarea proteinelor, formarea unor produşi terminali de glicare (lipooxidarea- PTG), calea poliol.

Stresul oxidativ şi mitocondriile

Role AP, Palmeira CM (2006) explică prin 4 mecanisme alterările tisulare hiperglicemic-induse: activarea isoformelor de protein kinază C (PKC) pe cale sintezei de novo a celui de al II-lea mesager lipidic diacylglycerolul (DAG), creşterea fluxului hexozaminei, creşterea produşilor finali de glicare avansată şi creşterea căii poliol. Se adaugă afectarea mitocondrială: mutaţii ale ADN mitocondrial şi scăderea copiilor de ADN mitocondrial, mai ales la DZ tip2. Mitocondriile sunt recunoscute ca cele mai mari surse de specii reactive de oxigen (SRO); cele mai importante locuri ale formării speciilor reactive de oxigen fiind transportorii de electroni ai lanţului respirator (Harper ME, Bevilacqua L, et al, 2004; Valko M, Leibfritz D, Moncol J, et al, 2007). Mitocondriile fiind ele însele supuse efectelor nocive ale SRO, au posibilităţi de apărare prin sisteme de scădere a producţiei de SRO (prima linie de apărare) sau îndepărtează SRO (a doua linie de apărare); sunt implicate proteine, enzime şi anti-oxidanţi non-enzimatici (Czarna M, Jarmuszkiewicz W, 2006). Murphy MP (2009) arată că sunt 2 moduri în care din mitocondrii izolate rezultă o cantitate semnificativă de radicali liberi de O2(*-): 1) când mitocondriile nu produc ATP şi au o mare forţă proton- motrice şi cantitate redusă de CoQ (coenzimă Q); 2) când există un raport crescut NADH/NAD+ în matricea mitocondrială.

Sarcina este sensibilă la stresul oxidativ şi apărarea antioxidantă poate fi alterată ca răspuns la nivelele crescute de oxidanţi (Chen X, Scholl TO, 2005) ce apar în DZ manifest. Radicalii liberi sunt implicaţi în numeroase boli umane: ischemie/reperfuzie, boli renale, diabet, artrita reumatoidă, hipertensiune, ateroscleroză, boli degenerative- Alzheimer şi Parkinson, şi cancer (Winrow VR, Winyard PG, Morris CJ, Blake DR, 1993), în procesele îmbătrânirii (Kane DJ, Sarafian TA, Anton R, et al, 1993). Speciile reactive de oxigen (SRO)- radicalii liberi de tip hidroxil şi speciile de tip nitrogen (SRN) pot determina alterări chimice ale biomoleculelor, starea redox a organismului fiind menţinută prin mecanisme complexe (enzimatice şi non- enzimatice). Speciile reactive sunt mediator al distrucţiilor macromoleculelor din matricea extracelulară, a membranelor, a structurilor celulare, inclusiv a lipidelor, proteinelor şi ADN (Grella PV, 2007), explicat prin legarea necovalentă (ireversibilă) de aceste constituente, sau prin alterarea semnalelor transducţiei (Turpaev KT, 2002; Wells PG, Mc Callum GP, Chen CS, et al, 2009). Enzimele antioxidante scavanger [in vivo dovedite: superoxid dismutaze Cu-Zn (SOD), catalaza, glutation (GSH)- peroxidaze, GSH- reductaza şi glucozo-6 fosfat-dehidrogenaza, lipidoxigenaza şi citocromul 450, prostaglandin- H sintetaza (Yu BP, 1994; Wells PG, Bhuller Y, Chen CS, Jeng W, et al, 2005)] acţionează asupra noxelor şi determină apariţia de metaboliţi intermediari reactivi, tot radicali liberi or electrofili, care oxidează sau se leagă ireversibil la macromolecule celulare ca ADN, proteine şi lipide, alterând funcţiile celulare; sunt alterate şi enzimele ce repară distrucţiile oxidative ale ADN (Wells PG, Mc Callum GP, Chen CS, et al, 2009). Glutationul este cel mai abundent antioxidant intracelular, iar malondialdehida (MDA) este un end-produs al peroxidării lipidice. Alterările oxidative presupun un dezechilibru între activitatea radicalilor liberi de oxigen şi mecanismele de apărare antioxidative de la nivel celular.

Turpaev KT (2002) de la Institutul Engelhardt de Biologie Moleculară, al Academiei Ruse de Stiinţe arată că şi la concentraţii joase, speciile reactive de oxigen acţionează ca mesageri secundari pentru un semnal de transducţie de la moleculele extracelulare semnalizatoare şi de la receptorii lor de membrană la sistemele reglatoare intracelulare ce controlează expresia genetică. Răspunsul celular transcripţional la speciile reactive de oxigen este mediat în special de protein kinazele AMP şi transmis factorilor AP-1, ATF şi NF-kappa B. Nitric oxidul (NO) îndeplineşte rolul unei molecule semnalizatoare mobile şi înalt reactive redox-senzitive alături de speciile reactive de oxigen. Reacţiile chimice ale NO cu anionul superoxid şi cu alţi radicali liberi conduce la apariţia de intermediari înalt reactivi. In funcţie de raportul dintre concentraţiile lor intracelulare, NO şi speciile reactive de oxigen pot fie să îşi accentueze sau atenueze reciproc efectele pe celule. efectele benefice ale SRO/SRN (de exemplu radicalii superoxid şi nitric oxidul) apăruţi în concentraţii mici/moderate implică roluri fiziologice în răspunsul celular la noxe, cum ar fi infecţiile, în funcţie de răspunsul la un număr de căi celulare şi de inducerea unui răspuns mitogen. Ironic numeroase acţiuni mediate de SRO protejează de fapt de stresul oxidativ indus de SRO şi restabilesc sau menţin “balanţa redox” denumită şi “homeostazie redox”. Această “dublă faţă” este caracteristică pentru SRO. Valko M, Leibfritz D, Moncol J, et al (2007) se întreabă dacă excesul de radicali liberi este cauza primară sau o consecinţă a injuriilor tisulare. Dacă pentru diagnostic şi prognostic în DZ se folosesc ca markeri în afara glicemiei fructosamina şi hemoglobina glicată (HbA1c), pentru analiza riscului oxidativ s-a propus măsurarea unor biomarkeri: malondialdehida (MDA), hidroperoxizii lipidici şi lipoperoxizii (care sunt de obicei crescuţi la diabetici- Martín-Gallán P, Carrascosa A, et al, 2003). Reacţia cu acid thiobarbituric (thiobarbituric acid reactive substances, TBARS) este cea mai folosită între metodele analitice (Rajdal D, Racek J, Steinerova A, et al, 2005). Deşi reacţia nu este specifică pentru MDA, s-a arătat că majoritatea TBARS îşi are originea în peroxidarea lipidică; măsurarea TBARS poate fi folosită şi în determinarea hipoxiei fetale din travaliu.
Numeroase date susţin noţiunea stresului oxidativ poate fi manifest cu mult timp preconcepţional, acţionând la nivel ovarian (A) şi apoi că accentuarea sa are efect direct pe embrion (B), fiind un agent etiologic al teratogenezei diabetice.

A. DZ afectează funcţiile normale de la nivel celular până la nivel organic. Studiile la şobolan (Kim K, Kim CH, Moley KH, Cheon Y-P, 2007) arată alterarea diviziunii meiotice a ovocitelor în raport cu vechimea DZ tip 1, în sensul reducerii semnificative a ratei progresiei diviziunii meiotice a metafazei II în timpul foliculogenezei, reducerea numărului de ovocite competente şi reglarea meiozei în condiţii de euglicemie prin administrarea de insulină, independent de durata DZ. Este în acest sens necesar ca la gravidele ce-şi propun o sarcină să existe o perioadă mai lungă de echilibru glicemic pentru a evita efectul nefast al hiperglicemiei pe ovocit.
B. Controlul deficitar al diabetului zaharat preexistent sau gestaţional apărut în timpul organogenezei (de la 3-6 săptămâni până la 10 săptămâni după concepţie) creşte riscul malformaţiilor congenitale majore. Concentraţiile antioxidante sunt parametric interesante deoarece reflectă susceptibilitatea la stresul oxidativ. Susceptibilitatea teratologică apare a fi determinată parţial de balanţa dintre căile materne de eliminare a noxei, bioactivarea noxei şi detoxifierea de intermediarii reactivi ai noxei, de căile directe şi indirecte de detoxifiere a SRO (citoprotecţia), şi repararea leziunilor macromoleculare. Datorită marcatei imaturităţi sau a compromiterii căilor embrionare de detoxifiere, citoprotecţie şi reparare, embrionul este susceptibil la reactivii intermediari, iar decesul in utero sau teratogeneză se produc via acest mecanism în raport cu concentraţia noxei (Wells PG, Winn LM, 1996; Wells PG, Kim PM, Laposa RR, et al, 1997; Grella PV, 2007).

Ornoy A(2007) de la Laboratorul de Teratologie al Departamentului de Anatomie şi Biologie Celulară (Universitatea Hebrew, Israel) arată că mecanismul embriopatiei diabetice se aseamănă cu cel cauzat de iradierea ionizantă, hipoxie, alcool, cocaină, fumat. A dovedit in vitro şi in vivo scăderea activităţii enzimelor endogene antioxidante, a vitaminelor C şi E de la nivelul embrionului şi sacului vitelin şi a înregistrat că cea mai redusă activitate s-a înregistrat la embrionii de experiment cu malformaţii comparativ cu embrionii de experiment fără anomalii. Inabilitatea embrionilor de a se apăra de stressul oxidativ conduce la deces şi/sau anomalii congenitale. Diferite studii (Forsberg H, Borg LA, Cagliero E, Eriksson UJ, 1996; Ornoy A, Zaken V, Kohen R, 1999) au dovedit pe şobolani efectul nefast al hiperglicemiei sau al diabetului matern asupra enzimelor implicate în apărarea antioxidantă din perioada organogenezei embrionare: superoxid dismutaza (CuZnSOD şi MnSOD), catalaze şi glutation peroxidaze: creşterea MnSOD, creşterea globală a superoxid dismutazei, scăderea catalazei, iar la embrionii de 11 şi 12 zile expuşi la nivele crescute ale glicemiei s-a înregistrat restricţie de creştere şi malformaţii congenitale.

O altă influenţă negativă a DZ asupra produsului de concepţie este reducerea antioxidanţilor lipid solubili cu greutate moleculară mică (LMWA) de la nivel embrionar şi a veziculei viteline. Studiile experimentale (Ornoy A, Zaken V, Kohen R, 1999) au demonstrat scăderea vitaminei C (fracţiunea solubilă în apă) şi a vitaminei E (fracţiunea solubilă în lipide), dar cu concentraţii mai mari la nivelul embrionului decât a veziculei viteline mai ales la embrionii malformaţi faţă de cei fără anomalii. .Adăugarea de vitamine C şi E în mediul de cultură a abolit efectul negativ al serului diabetic asupra embrionilor.

Alterarea mecanismelor enzimatice de control a prostaglandinelor în DZ

Wentzel P, Welsh N, Eriksson UJ (1999) arată alterarea mecanismelor enzimatice de control a prostaglandinelor în condiţiile diabetului matern, şi asocierea acestei situaţii cu dismorfogeneza embrionară şi creşterea nivelului de 8–epi–PGE2α, indicator al peroxidării lipidice. Hiperglicemia maternă determină scăderea nivelului ciclooxigenazei- 2 (COX-2) şi a prostaglandinei E2 (PGE2) la embrionul de 10 zile. Adăugarea in vitro de N-acetilcisteină alături de nivelele crescute ale glucozei a corectat concentraţia de 8–epi–PGE2α, dar nu a normalizat expresia COX-2 embrionară şi membranară. Aceşti cercetători au sugerat că down-regulation a expresiei genetice a COX-2 induse de hiperglicemie/diabet poate fi evenimentul primar al embriopatiei diabetice, conducând la scăderea nivelelor de PGE2 şi la dismorfogeneză. Terapiile antioxidante nu previn scăderea COX-2, dar refac concentraţiile de PGE2, sugerând că stresul oxidativ indus de diabet agravează pierderea activităţii COX-2 şi astfel s-ar putea explica efectul parţial antiteratogenic al terapiei antioxidante.

Alterarea NO şi creşterea concentraţiei de VEGF în DZ

Kumar SD, Yong S-K, et al (2008)- au evidenţiat pe studii in vitro şi in vivo efectul hiperglicemiei asupra mioblastelor cardiace la şoareci. Studiile in vitro au arătat o reducere semnificativă a expresiei NO şi a proliferării mioblastelor cardiace la expunerea la nivele crescute de glucoză, ca şi inducerea apoptozei în celulele mioblastice, la care ultrastructural se evidenţiau agregare ribozomială, vacuole citoplasmatice. In cordurile în dezvoltare ale embrionilor de şoareci diabetici de 13,5 zile au înregistrat scăderea semnificativă a NO şi creşterea concentraţiei de VEGF, ceea ce i-a condus la concluzia că hiperglicemia alterează expresia genetică a NOS şi VEGF ce sunt implicate în reglarea creşterii şi vasculogenezei, contrubuind la dezvoltarea malformaţiilor cardiace observate la embrionii de şoareci diabetici.

TBARS este un marker valoros al stresului oxidativ de la gravidele diabetice.

Alterarea patternului glutation peroxidază/ glutation poate fi implicată în fiziopatologia exacerbării stressului oxidativ din sarcină la diabetice. Rajdal D, Racek J, Steinerova A, et al (2005) au folosit reacţia cu acid thiobarbituric şi au constatat că stresul oxidativ este crescut după travaliu atât la mamă cât şi la nou născuţi în condiţii de DZ; concentraţiile de acid thiobarbituric au fost mai mari în plasmă înainte (p<0,0001) şi după travaliu (p< 0,001), cu scăderea capacităţii antioxidative a plasmei înainte de travaliu, cu scăderea concentraţiei eritrocitare de glutation înainte (p < 0,05) şi după travaliu (p< 0,01) la mamă, ca şi la făt după naştere faţă de nediabetice (p< 0,0001). Nou născuţii mamelor diabetice au prezentat concentraţii crescute plasmatice de apolipoproteină B (p <0,05), nivele crescute ale glutation peroxidazei eritrocitare (p <0,05) şi pH redus în sîngele din cordon.

Efectele alterative ale hiperglicemiei asupra plasticităţii SNC

In afara consecinţelor biochimice, diabetul produce alterări morfologice ale sistemului nervos central. Martinez-Tellez R, Gomez-Villalobos MD, Flores G (2005) au descoperit scăderea semnificativă a densităţii şi lungimii dendritelor din neuronii corticali ai şobolanilor diabetici, sugerând că morfologia neuronală este alterată în diabet. Acidul retinoic, un metabolit activ al vitaminei A produs local în creier, este esenţial pentru dezvoltarea şi modelarea creierului, inducând diferenţierea neuronilor corticali. Maden M (2002) a recunoscut pentru prima dată că acidul retinoic este esenţial controlului modelării şi diferenţierii neuronale din creierul embrionar, iar Mey J, McCaffery P (2004) arată că acidul retinoic este implicat în reglarea plasticităţii şi regenerării creierului adult. Acidul retinoic induce in vitro diferenţierea rădăcinilor posterioare ale neuronilor ganglionari şi din hipocamp (Corcoran J, Shroot B, Maden M, et al, 2000; Akita J, Takahashi M, Haruta M, et al, 2002). Efectul de diferenţiere neuronală indus de acidul retinoic este mediat prin calea Rac-1 fosfatidilinositol 3- kinazei, o cale ce reglează inducţia excrescenţelor neuronale şi expresia markerului neuronal (Singh US, Pan J, Baker KM, et al, 2003; Pan J, Kao YL, Singh US, et al, 2005); Van Lieshout RJ, Voruganti LP (2008) , de la Department of Psychiatry and Behavioural Neurosciences, McMaster University, Hamilton, Ontario (Canada) arată că prin stres oxidativ, hipoxie, inflamaţie hiperglicemia conduce la alterări ale proceselor fiziologice din neuroni şi ale arhitecturii neuronale cu dezorganizări anterioare închiderii tubului neural, care explică prin modificări ale mecanismelor celulare cu generarea în exces de radicali liberi hidroxil şi de intermediari lipidici peroxizi, ca şi reducerea acizilor graşi polinesaturaţi, cunoscuţi a determina creşterea actvităţii dopaminergice şi reducerea activităţii gamma-aminobutiric acid, toate acestea conducând la creşterea vulnerabilităţii fetale la stres, cu predispoziţie la schizofrenie, prin mecanismul cunoscut al programării antenatale

Stressul oxidativ şi HTA gestaţională- preeclampsia

La pacientele cu HTA gestaţională Krishna Mohan S, Venkataramana G (2007) au înregistrat faţă de control valori semnificativ crescute ale MDA, enzimelor superoxid dismutaze, glutation- peroxidaze şi scăderea GSH eritrocitar, acidului ascorbic, vitaminei E şi a activităţii catalazei. Aceste date susţin ipoteza că peroxidarea lipidelor este un factor important cauzator în patogeneza preeclampsiei. Kaur G, Mishra S, Sehgal A, Prasad R (2008) au constatat la fel că la gravide scade activitatea anti-oxidantă a catalazelor şi glutation peroxidazei faţă de negravide; nivele vitaminei E care este un antioxidant s- au dovedit crescute semnificativ la cazurile cu preeclampsie faţă de control. Aceste descoperiri conduc la concluzia că stresul oxidativ iniţial din HTA gestaţională este critic combătut prin mecanismele naturale intrinseci de apărare anti-oxidante ale organismului. Apare că acest dezechilibru între oxidant- anti-oxidant este efect al bolii şi nu un factor cauzator.

Sistemele de apărare anti-oxidante non- enzimatice.

Studiile la animale au arătat eficacitatea antioxidanţilor de a scădea deteriorarea indusă de stressul oxidativ: vitaminele C şi E, carotenoidele, acidul folic, ca şi unele produse sintetice. Terapia anti- oxidantă nu previne scăderea nivelelor de ARN-m COX-2, dar reface concentraţiile de PGE2, sugerând ca stresul oxidativ indus de DZ agravează pierderea activităţii COX-2 de la nivelul embrionului şi membranelor (Wentzel P, Welsh N, Eriksson UJ, 1999). Printre sistemele de apărare anti-oxidante cele mai numeroase studii experimentale la animale şi pe om au analizat vitamina E, antioxidant liposolubil transportat de lipoproteine. In diabetul streptozocin-indus la şobolan s-au descoperit valori crescute ale vitaminei E în plasmă, ficat şi cord (Tribe RM, Poston L, 1996). Oligoelementele: zinc, mangan, seleniu s-au discutat a fi parte din sistemul de apărare antioxidant (Blostein-Fujii A, DiSilvestro RA,1997) existând însă controverse asupra tipului de DZ în care sunt prioritare

Tratamente pentru stresul oxidativ din DZ

Suplimentarea cu antioxidanţi este de mult timp discutată: clasice sunt vitamina E şi C, acidul lipoic. Vitamina E scade peroxidarea lipidelor plasmatice la şobolan cu DZ streptozotocin indus, asociat cu creşterea conţinutului de glutation şi de superoxid dismutaze (Kinalski M, Sledziewski A, 1999). Suplimentarea cu vitamină E contribuie la reducerea dezechilbrului între oxidare/anti-oxidanţi, îmbunătăţind efectele insulinei şi generând un mai bun control al glicemiei (Jain SK, Mc Vie R, et al, 1996; Vannucchi H, Araujo WF , et al, 1999; Sharma A, Kharb S, 2000) Un tratament antioxidant cu vitamină E, C şi N-acetilcisteină la şoarecele diabetic poate păstra funcţia celulelor beta- pancreatice (Kaneto H, Kajimoto Y, et al, 1999). Administrarea unor molecule care să inhibe formarea AGE cum ar fi aminoguanidina şi beta- resorcyclen aminoguanidina reduc formarea de AGE, inhibă formarea de malondialdehidă în eritrocitele incubate cu peroxid de hidrogen (Lisfi D, Jore D, Bonnefont-Rousselot D, et al, 1997; Jakus V, Hrnciarova M, et al, 1999; Youssef S, Nguyen DT, et al, 1999). Nu în ultimul rând trebuie considerat tratamentul hiperglicemiei cu insulină sau derivaţi de sulfoniluree care scad stresul oxidativ la pacientele diabetice: metforminul ameliorează activităţile antioxidante eritrocitare (Cu, Zn-SOD, GSH-Px) (Faure P, Rossini E,, 1999). Thiazolidinedionele au şi ele proprietăţi antioxidante, troglitazona înhibă oxidarea LDL Cu2+-indusă şi subsecvent up-take-ul şi degradarea acestor LDL de către macrofage (Crawford RS, Mudaliar SR, et al, 1999) Rakeshwar SG, Jing P, Donald D, Ugra SS (2006) au dovedit că diabetul inhibă diferenţierea şi activarea Rac 1 induse de acidul retinoic pe un model de diabet experimental la şobolan in vivo, folosind streptozotocin şi că administrarea de acid retinoic poate folosi împotriva complicaţiilor induse de DZ asupra sistemului nervos central. Acidul retinoic este un retinoid fiziologic activ sintetizat din vitamina A, ce reglează diferenţierea neuronală în timpul dezvoltării embrionare, necesar menţinerii plasticităţii neuronilor diferenţiaţi. Autorii mai sus menţionaţi au dovedit mai multe efecte dăunătoare ale stressului oxidativ indus de hiperglicemie asupra markerilor neuronali
- induce apoptoza în neuronii cortexului cerebral în dezvoltare la embrionii de şobolan de la vârsta de 16 zile
- inhibă diferenţierea neuronilor corticali indusă de acidul retinoic
- inhibă activarea Rac 1, proteina G cu greutate moleculară mică, indusă de acidul retinoic
Prin adăugare de acid retinoic în concentraţii fiziologice (300nmol/l) s-a redus efectul stressului oxidativ indus de hiperglicemie şi s- a crescut suportul antioxidant al sistemului de apărare.

Concluzii.

- Posibilele surse ale stressului oxidativ din DZ includ creşterea producţiei de specii de radicali de oxigen, în special din procesele de glicare sau lipoxidare şi scăderea sistemului de apărare anti-oxidare enzimatic sau non- enzimatic.
- Imbunătăţirea controlului glicemiei cu mai multe luni preconcepţional scade rata embriopatiei diabetice, a complicaţiilor metabolice materne şi ale nou născutului
- Prevenirea formării de AGE (avanced glication end products, sau produşi terminali de glicare) în perioada preconcepţională cu derivaţi de aminoguanidină poate întârzia dezvoltarea complicaţiilor diabetului (renale, oculare, cardiace, vasculare, nervoase)
- In afara clasicelor antioxidante (vitaminele E, C, carotenoidelor), administrarea de oligoelemente (mangan, zinc, seleniu), de acid folic previne embriopatia diabetică
- Administrarea preconcepţională de antidiabetice orale cu activitate antioxidantă la DZ tip 2 poate preveni stresul oxidativ asupra ovocitelor
Cuvinte cheie: diabet zaharat, diabet gestaţional, naştere, stres oxidativ

Bibliografie

1. Akita J, Takahashi M, Hojo M, Nishida A, Haruta M, Honda Y (2002)- Neuronal differentiation of adult rat hippocampus-derived neural stem cells transplanted into embryonic rat explanted retinas with retinoic acid pretreatment. Brain Res 954: 286 – 293
2. Akazawa S (2005) Diabetic embryopathy: studies using a rat embryo culture system and an animal model. Congenit Anom (Kyoto); 45(3):73-9
3. Baydas G, Canatan H, Turkoglu A (2002)- Comparative analysis of the protective effects of melatonin and vitamin E on streptozocin-induced diabetes mellitus. J Pineal Res 32: 225– 230
4. Becerra EJ, Muin JK, Cordero FJ, Erickson JD (1990)- Diabetes Mellitus During Pregnancy and the Risks for Specific Birth Defects: A Population-Based Case-Control Study. Pediatrics Vol. 85, No. 1, 1-9
5. Biessels GJ, Kappelle AC, Bravenboer B, Erkelens DW, Gispen WH (1994)- Cerebral function in diabetes mellitus. Diabetologia 37: 643– 650
6. Blostein-Fujii A, DiSilvestro RA, Frid D, Katz C, Malarkey W (1997)- Short-term zinc supplementation in women with non-insulin-dependent diabetes mellitus: effects on plasma 5'-nucleotidase activities, insulin-like growth factor I concentrations, and lipoprotein oxidation rates in vitro. Am J Clin Nutr, 66, 639-642.
7. Bonnefont- Rousselot D, Bastard JP, Jaudon MC, Delattre J (2000)- Consequences of the diabetic status on the oxidant/antioxidant balance. Diabetes Metab. 26 (3): 163- 76
8. Calabrese V, Lodi R, Tonon C, D'Agata V, Sapienza M, Scapagnini G, Mangiameli A, Pennisi G, Stella AM, Butterfield DA (2005)- Oxidative stress, mitochondrial dysfunction and cellular stress response in Friedreich's ataxia. J Neurol Sci. 15; 233(1-2):145-62
9. Capel I, Corcoy R (2007)- What Dose of Folic Acid Should Be Used for Pregnant Diabetic Women? Diabetes Care; 30 (7): e63 - e63.
10. Chen X, Scholl TO (2005) - Oxidative stress: changes in pregnancy and with gestational diabetes mellitus. Curr Diab Rep.;5 (4): 282-8
11. Confidential Enquiry into Maternal and Child Health (CEMACH) February 2007- Diabetes in Pregnancy: Are we providing the Best care? Findings of a National Enquiry, Confidential Enquiry into Maternal and Child Health
12. Corcoran J, Shroot B, Pizzey J, Maden M (2000)- The role of retinoic acid receptors in neurite outgrowth from different populations of embryonic mouse dorsal root ganglia. J Cell Sci 113: 2567– 2574
13. Crawford RS, Mudaliar SR, Henry RR, Chait A (1999)- Inhibition of LDL oxidation in vitro but not ex vivo by troglitazone. Diabetes, 48, 783-790.
14. Czarna M, Jarmuszkiewicz W (2006) - Role of mitochondria in reactive oxygen species generation and removal; relevance to signaling and programmed cell death. Postepy Biochem.;52 (2):145-56
15. Davidson MC, Northrup H, King MT, Fletcher MJ, Townsend I, Tyerman HG, Au KS (2008)- Genes in Glucose Metabolism and Association With Spina Bifida. Reproductive Sciences, Vol. 15, No. 1, 51-58
16. Faure P, Rossini E, Wiernsperger N, Richard MJ, Favier A, Halimi S (1999)- An insulin sensitizer improves the free radical defense system potential and insulin sensitivity in high fructose-fed rats. Diabetes, 48, 353-357.
17. Forsberg H, Borg LA, Cagliero E, Eriksson UJ (1996)- Altered levels of scavenging enzymes in embryos subjected to a diabetic environment Free Radic.Res 24 (6):451- 9
18. Grella PV (2007)- Transplacental teratogenesis. Acta Biomed Ateneo Parmense. 71, suppl.1: 467- 72
19. Harper ME, Bevilacqua L, Hagopian K, Weindruch R, Ramsey JJ (2004)- Ageing, oxidative stress, and mitochondrial uncoupling. Acta Physiol Scand.;182 (4): 321-31
20. Hawkins CL, Davies MJ (2001)- Generation and propagation of radical reactions on proteins. Biochim Biophys Acta 1504: 196 – 219
21. Jain SK, Mc Vie R, Jaramillo JJ, Palmer M, Smith T (1996)- Effect of modest vitamin E supplementation on blood glycated hemoglobin and triglyceride levels and red cell indices in type I diabetic patients. J Am Coll Nutr, 15, 458-461.
22. Jakus V, Hrnciarova M, Carsky J, Krahulec B, Rietbrock N (1999)- Inhibition of nonenzymatic protein glycation and lipid peroxidation by drugs with antioxidant activity. Life Sci, 65, 1991-1993.
23. Kane DJ, Sarafian TA, Anton R, Hahn H, Gralla EB, Valentine JS, Ord T, Bredesen DE (1993)- Bcl-2 inhibition of neural death: decreased generation of reactive oxygen species. Science 262: 1274 – 1277
24. Kaneto H, Kajimoto Y, Miyagawa J, et al.(1999)- Beneficial effects of antioxidants in diabetes: possible protection of pancreatic beta-cells against glucose toxicity. Diabetes, 48, 2398-2406
25. Kaur G, Mishra S, Sehgal A, Prasad R (2008) - Alterations in lipid peroxidation and antioxidant status in pregnancy with preeclampsia. Mol Cell Biochem.; 313 (1-2): 37-44
26. Kim K, Kim CH, Moley KH, Cheon Y-P (2007) - Disordered Meiotic Regulation of Oocytes by Duration of Diabetes Mellitus in BBdp Rat Reproductive Sciences, Vol. 14, No. 5, 467- 474
27. Kinalski M, Sledziewski A, Telejko B, Zarzycki W, Kinalska I (1999)- Antioxidant therapy and streptozotocin-induced diabetes in pregnant rats. Acta Diabetol, 36, 113-117.
28. Krishna Mohan S, Venkataramana G (2007)- Status of lipid peroxidation, glutathione, ascorbic acid, vitamin E and antioxidant enzymes in patients with pregnancy—induced hypertension. Indian J Physiol Pharmacol.;51(3):284-8
29. Kumar SD, Yong S-K, Dheen ST, Bay B-H, Tay SS-W (2008)- Cardiac Malformations Are Associated with Altered Expression of Vascular Endothelial Growth Factor and Endothelial Nitric Oxide Synthase Genes in Embryos of Diabetic Mice Experimental Biology and Medicine 233:1421-1432
30. Loeken RM (2008)- Challenges in Understanding Diabetic Embryopathy. Diabetes 57: 3187-3188
31. Lisfi D, Jore D, Bonnefont-Rousselot D, Delattre J, Belâaraj A, Gardès-Albert M (1997)- Rôle anti-oxydant de l'aminoguanidine soumise à l'action des radicaux libres •OH et O2•- produits par radiolyse continue de l'eau. J Chim Phys, 94, 283-288.
32. Maden M (2002)- Retinoid signalling in the development of the central nervous system. Nat Rev Neurosci 3: 843– 853
33. Martín-Gallán P, Carrascosa A, Gussinyé M, Domínguez C (2003) - Biomarkers of diabetes-associated oxidative stress and antioxidant status in young diabetic patients with or without subclinical complications. Free Radic Biol Med.,15;34(12):1563-74
34. Martinez-Tellez R, Gomez-Villalobos MD, Flores G (2005)- Alteration in dendritic morphology of cortical neurons in rats with diabetes mellitus induced by streptozotocin. Brain Res 1048:108 –115
35. Mey J, McCaffery P (2004)- Retinoic acid signaling in the nervous system of adult vertebrates. Neuroscientist 10: 409– 421
36. Murphy MP (2009) How mitochondria produce reactive oxygen species Biochem J.; 417 (1): 1-13
37. Ornoy A, Zaken V, Kohen R (1999)- Role of reactive oxygen species (ROS) in the diabetes-induced anomalies in rat embryos in vitro: reduction in antioxidant enzymes and low-molecular-weight antioxidants (LMWA) may be the causative factor for increased anomalies.Teratology, 60 (6):376 -86
38. Ornoy A (2007)- Embryonic oxidative stress as a mechanism of teratogenesis with special emphasis on diabetic embryopathy. Reprod. Toxicol, 24 (1): 31- 41
39. Rajdal D, Racek J, Steinerova A, Novotny Z, Stožicky F (2005)- Markers of Oxidative Stress in Diabetic Mothers and Their Infants During Delivery, Physiol. Res. 54: 429-436, 2005
40. Rakeshwar SG, Jing P, Donald D, Ugra SS (2006) - Differentiation of Cortical Neurons, and Causes Oxidative Stress in a Rat Model of Diabetic Pregnancy Diabetes 55: 3326–3334
41. Role AP, Palmeira CM (2006) - Diabetes and mitochondrial function: role of hyperglycemia and oxidative stress. Toxicol Appl Pharmacol; 212(2):167-78
42. Pan J, Kao YL, Joshi S, Jeetendran S, Dipette D, Singh US (2005)- Activation of Rac1 by phosphatidylinositol 3-kinase in vivo: role in activation of mitogen- activated protein kinase (MAPK) pathways and retinoic acid-induced neuronal differentiation of SH-SY5Y cells. J Neurochem 93: 571– 583
43. Sharma A, Kharb S, Chugh SN, Kakkar R, Singh GP (2000)- Evaluation of oxidative stress before and after control of glycemia and after vitamin E supplementation in diabetic patients. Metabolism, 49, 160-162.
44. Simán M (1997)- Congenital malformations in experimental diabetic pregnancy: aetiology and antioxidative treatment. Ups. J. Med Sci 102 (2):61-98
45. Singh US, Pan J, Kao YL, Joshi S, Young KL, Baker KM (2003)- Tissue transglutaminase mediates activation of RhoA and MAP kinase pathways during retinoic acid-induced neuronal differentiation of SH-SY5Y cells. J Biol Chem 278: 391– 399
46. The Saint Vincent Declaration (1989)- Diabetes Mellitus in Europe: A problem at all ages and in all countries. A Model for Prevention and Self Care. Saint Vincent (Italy), 10-12 October
47. Tribe RM, Poston L (1996)- Oxidative stress and lipids in diabetes: a role in endothelium vasodilator dysfunction? Vasc Med, 1, 195-206.
48. Turpaev KT. (2002)- Reactive oxygen species and regulation of gene expression. Biochemistry (Mosc); 67(3):281-92
49. Valko M, Leibfritz D, Moncol J, Cronic MT, Mazur M, Telser J (2007)– Free radicals and anto Free radicals and antioxidants in normal physiological functions and human disease . Int J Biochem Cell Biol, 39 (1): 44- 84
50. Van Lieshout RJ, Voruganti LP (2008)- Diabetes mellitus during pregnancy and increased risk of schizophrenia in offspring: a review of the evidence and putative mechanisms. J Psychiatry Neurosci,33(5):395-404
51. Vannucchi H, Araujo WF, Bernardes MM, Jordao Junior AA (1999)- Effect of different vitamin E levels on lipid peroxidation in streptozotocin-diabetic rats. Int J Vitam Nutr Res, 69, 250-254.
52. Wang JY, Wen LL, Huang YN, Chen YT, Ku MC (2006) - Dual effects of antioxidants in neurodegeneration: direct neuroprotection against oxidative stress and indirect protection via suppression of glia-mediated inflammation. Curr Pharm Des.;12 (27):3521-33
53. Wells PG, Mc Callum GP, Chen CS, Henderson JT, Lee CJ, Perstin J, Preston TJ, Willey MJ, Wong AW (2009)- Oxidative stress in developmental origins of disease: teratogens, neurodevelopmental deficits, and cancer. Toxicol Sci, 108 (1): 4- 18
54. Wells PG, Bhuller Y, Chen CS, Jeng W, Kasapinovic S, Kennedy JC,Kim PM, Laposa RR, Mc Callum GP, Nicol CJ, Parman T, Willey MJ, Wong AW (2005)- Molecular and biochemical mechanisms in teratogenesis involving reactive oxygen species. Toxicol Appl Pharmacol , 207 (2 Suppl): 354- 66
55. Wells PG, Kim PM, Laposa RR, Nicol CJ, Parman T, Winn LM (1997)- Oxidative damage in chemical teratogenesis. Mutat Res, 396 (1-2): 65-78
56. Wells PG, Winn LM (1996)- Biochemical toxicology of chemical teratogenesis. Crit.Rev. Biocchem Mol Biol , 31 (1):1- 40
57. Wentzel P, Welsh N, Eriksson UJ (1999)- Developmental damage, increased lipid peroxidation, diminishd cyclooxygenase-2 gene expression, and lowered prostaglandin E2 levels in rat embryos exposed to a diabetic environment. Diabetes, 48 (4):813 -20
58. Winrow VR, Winyard PG, Morris CJ, Blake DR (1993)- Free radicals in inflammation: second messengers and mediators of tissue destruction. Br Med Bull 49: 506 – 522
59. Youssef S, Nguyen DT, Soulis T, Panagiotopoulos S, Jerums G, Cooper ME (1999)-. Effect of diabetes and aminoguanidine therapy on renal advanced glycation end-product binding. Kidney Int, 1999, 55, 907-916.
60. Yu BP (1994)- Cellular defenses against damage from reactive oxygen species Physiol Rev 74: 139 – 162

Comentarii stire:

   Adauga comentariu nou:

Utilizator * :

Email * :

Comentariu * :

Cod de securitate * :

Trimite